Membuka sel-sel kanser mutan yang baru

Apabila sel-sel kanser berkembang, mereka mengumpul beratus-ratus perubahan genetik dan epigenetik, menghasilkan profil ungkapan protein yang sangat berbeza daripada sel yang sihat. Tetapi walaupun proteome sangat bermutasi, sel-sel kanser dapat mengelakkan pengiktirafan dan serangan oleh sistem kekebalan tubuh.

Immunotherapies, khususnya inhibitor pemeriksaan yang menghidupkan semula sel T yang habis, telah merevolusikan rawatan kanser tertentu. Terapi terapi ini telah menghasilkan kadar tindak balas yang tidak diwakili untuk sesetengah pesakit. Malangnya, kebanyakan kanser gagal memberi respons kepada imunoterapies dan strategi baru.

David H. Koch Profesor Biologi Tyler Jacks, Pengarah Institut Koch untuk Penyelidikan Kanser Integratif di MIT, dan ahli Fellow Institut Koch Forest White, Ned C. dan Janet Bemis Rice Professor dan ahli Pusat MIT untuk Perubatan Kanser Precision, mengambil pendekatan saling melengkapi untuk meningkatkan sistem imun.

Walaupun sel-sel kanser sering dikaitkan dengan protein mutan, protein-protein ini muncul di permukaan sel, di mana ia dapat dikenali oleh sel-sel imun. Para penyelidik mengalahkan kelas ubat-ubatan anti-kanser yang dipelajari dengan baik, penghambat protein 90 protein kejutan (HSP90), yang menjadikan sel-sel kanser lebih mudah dikenali dengan mendedahkan proteom mutan mereka.

Ramai perencat HSP90 telah dikaji secara meluas untuk rawatan kanser. HSP90 memainkan peranan dalam menstabilkan struktur protein yang terjejas oleh mutasi yang meluas. Walau bagaimanapun, walaupun bukti prasyarat yang menjanjikan, perencat HSP90 telah menghasilkan hasil yang tidak menggalakkan dalam ujian klinikal, dan tiada yang telah mencapai kelulusan FDA.

Didalam mengkaji terdapat dalam Penyelidikan Kanser KlinikalPara penyelidik mengenal pasti sebab yang berpotensi di balik keputusan yang mengecewakan itu. Inhibitor HSP90 hanya diuji secara klinikal pada dos bolus - sekejap-sekejap, dos yang besar - yang sering menyebabkan kesan sampingan yang tidak diingini pada pesakit.

Penyelidikan RNA bar klinik dan kanser manusia mendedahkan bahawa jadual bolus-dos ini menghasilkan penghapusan protein 1 yang mendalam (HSF1). Bukan sahaja HSF1 mengaktifkan tindak balas kejutan haba sel, yang melawan kesan perencat HSP90, tetapi ia dikenali sebagai pemboleh kanser sel kanser yang kuat.

Sebaliknya, para penyelidik menggunakan kanser dengan sistem imun yang utuh untuk menunjukkan bahawa perencat HSP90 yang rendah dan bertahan rendah dan mencetuskan tindak balas kejutan haba dan imunosupresi yang dikaitkan dengan dos yang tinggi.

Menggunakan kaedah yang dihasilkan oleh makmal Putih yang menggabungkan proteomik berasaskan spektrometri massa dan pemodelan komputasi, para penyelidik mendapati bahawa rejimen dos baru telah meningkatkan bilangan dan kepelbagaian peptida (serpihan protein) di permukaan sel. Peptida-peptida ini, yang ditemui oleh pasukan HSP90 semasa perencatan peringkat rendah yang berterusan, kemudiannya diambil oleh jentera antigen penyampaian sel dan digunakan untuk menandakan rondaan sel-sel imun.

Alex Jaeger, seorang rakan pasca doktoral di makmal Jacks dan rakan ahli makmal ahli biologi MIT dan Profesor Susan Lindquist , yang kerja mengilhami skop dos HSP90 kajian. "Mudah-mudahan, penemuan kami dapat menghidupkan kembali minat dalam penghambatan HSP90 sebagai pendekatan pelengkap untuk imunoterapi."

Menggunakan rejimen dos baru, penyelidik telah menunjukkan bahawa mereka dapat mengurangkan kepekatan ubat-ubatan ini ke tahap yang 25-50 kali lebih rendah daripada yang digunakan dalam ujian klinikal. Yang penting, kerana pelbagai bentuk perencat HSP90 telah menjalani ujian klinikal yang meluas, rejimen dos baru boleh diuji dengan cepat pesakit.

Kerja ini disokong oleh Yayasan Penyelidikan Kanser Damon Runyon, Dana Penyelidikan Onkologi Kekurangan Farmaseutikal Takeda, dan Geran Latihan MIT dalam Sains Alam Sekitar; kerja asas mengenai HSF1 disokong oleh Program Penyelidikan Frontier Institut Koch.

Artikel ini muncul dahulu http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717